O modo de controle
de medicamentos norte-americano resulta, segundo Carpenter, de um longo
processo de acumulação de conhecimento, solidificação de reputação de
excelência técnica e confiabilidade, pelo FDA durante os cem anos de sua
criação, com especial incremento nos anos 60, após os casos de má formação
fetal causados pela Talidomida.[1]
É importante
ressaltar que o modelo americano se institucionaliza na comunidade científica
como padrão ouro.
Uma vez que uma
entidade pública ou privada, universitária ou comercial, entendam que possuem
um produto com potencial de mercado e que demanda autorização prévia de
comercialização, essa entidade, denominada “sponsor”, solicita autorização para
testes em seres humanos. Essa solicitação precisa ser acompanhada dos estudos
pré clínicos, realizados em laboratório e animais. Para que o produto seja produzido,
transportado entre as unidades federativas e usado legalmente nos testes
clínicos, é preciso que a solicitação de Nova Droga em Investigação (IND) seja
emitida.
A partir de então,
os sponsors apresentam ao FDA um plano de estudos clínicos detalhados em 3
fases e submetam cada uma dessas fases ao acompanhamento e escrutínio por parte
do regulador.
Os estudos de
fase I são normalmente conduzidos em voluntários saudáveis, em número
entre 20 e 80. Seu objetivo é determinar
os efeitos colaterais mais frequentes e como a droga é metabolizada e
excretada.
A fase II somente pode ser iniciada se os estudos de Fase I não
demonstrarem toxicidade inaceitável. A ênfase desses estudos é a eficácia,
obtendo dados preliminares acerca do mecanismo de funcionamento da droga em
indivíduos que apresentam uma determinada enfermidade ou condição. Para os
estudos controlados, pacientes que recebem a medicação são comparados a grupos
de pacientes que recebem uma substância não ativa (placebo). A segurança
continua a ser monitorada e avaliada, e os efeitos colaterais de curto prazo
são avaliados. Normalmente os estudos incluem de algumas dúzias até 300
voluntários.
Ao final dos estudo de Fase II, a agência e os sponsors decidem como os
estudos de Fase III, de larga escala, devem ser efetuados. O número de reuniões
entre o FDA e os sponsors variam, mas são geralmente realizados um ao início
dos estudos de fase III e outro antecedendo o protocolo de processo de registro
de nova droga (NDA).
Os estudos de fase III partem das evidências de eficiência/eficácia
resultantes dos estudos de fase II e expandem a população de estudo para algo
entre algumas centenas até 3000 pessoas. Os estudos analisam as populações
quanto a dosagens diferentes e combinação com outras drogas.
O protocolo de nova droga, ou New Drug Application, é passo seguinte a
realização dos estudos clínicos para autorização de comercialização de um
produto farmacêutico no mercado norte americano. Os sponsors inquirem a agência
acerca da aceitabilidade do produto para análise, apresentando todos os dados
dos estudos pré-clínicos e clínicos, bem como o projeto de estudos pós
comercialização.
O FDA pode aprovar ou não o protocolo dentro de um prazo de sessenta dias.
A recusa pode estar ligada a protocolos incompletos, que não apresentem todos
os estudos executados e notificados, entre outras razões.
A Agência analisará as
informações focalizando primeiramente três frentes:
·
Segurança e eficácia da droga para o uso indicado
·
Rotulagem
·
Fabricação de maneira a se assegurar de identidade,
pureza, potência e qualidade.
Após a aceitação do NDA, e de acordo com o PDUFA, o centro de pesquisas e
avaliação de drogas do FDA (CDER) tem em torno de dez meses para analisar os
processos. O PDUFA estabelece também prazos diferenciados e taxas de
fiscalização para categorias de medicamentos, sendo o prazo de análise reduzido
para seis meses para drogas que caiam em categorias prioritárias.
O processo de desenvolvimento e aprovação de drogas nos Estados Unidos é
considerado lento, mas o é principalmente em função do volume de estudos
necessários nas fases pré clínicas e pós clínicas. Uma vez o processo
devidamente instruído, a revisão é relativamente rápida.
Prazos diferenciados de
análise de processos junto ao FDA:
Accelerated Approval (aprovação acelerada): para drogas ou biológicos
que apresentem um “benefício terapêutico significativo diante de tratamentos
existentes”. A regra se aplica a duas situações – a) permite que a aprovação
seja baseada em ensaios clínicos que usem desfechos substitutos ao invés de
desfechos padrão tais como sobrevivênvia ou progressão da doença. Um desfecho
substituto é aquele que oferece indicações razoáveis de benefícios clínicos. b)
aprovação de drogas cujo uso a agência considera seguro e eficaz apenas sob
determinadas condições que podem determinar restrições a prescrição e
dispensação. Normalmente o FDA requer que sejam feitos estudos de fase IV para
produtos aprovados desta maneira.
Fast Track: de acordo com o FDAMA, 1995, podem ter análise
privilegiada produtos que atendam aos seguintes critérios: 1) sejam indicados
para uma doença grave ou potencialmente fatal, 2) devem ter o potencial de se
satisfazer uma necessidade médica ainda não satisfeita. Uma vez concedido o
Fast Track, a agência estimula o proponente a se reunir com seus técnicos para
discutir planos de desenvolvimento e estratégias antes da submissão formal da
NDA, de modo a facilitar a análise e aprovação uma vez que esta seja submetida.
Tal assistência está disponível, alias, para qualquer proponente que solicite.
Priority Review (revisão prioritária): Ao contrário do Fast Track
e do accelerated approval, o processo de revisão prioritária somente se inicia
após a submissão formal da NDA, e não altera nem o tempo e nem o conteúdo das
etapas envolvidas no desenvolvimento ou testes de um produto. O FDA estabeleceu
o rito da revisão prioritária ainda que este não seja mandatório por lei, e
vários diplomas, tais como o PDUFA se referem a ele e eventualmente o requerem.
Se o FDA considera que o produto satisfaz uma necessidade ainda não
contemplada, ele o coloca em RP, e esse status resulta num tempo médio de
revisão de aproximadamente seis meses, ao invés dos 10 meses (media) da revisão
padrão.
Pela emenda Hatchman-Wax[2]
o FDA ficou obrigado a publicar uma edição consolidada com todos os produtos
que foram e ainda são objeto de registro nos Estados Unidos, incluindo tanto
aqueles que tem comercialização autorizada dentro do território americano e
commonwealth, como aqueles que tem a produção autorizada apenas para
exportação. O livro, denominado Orange Book[3],
tem o objetivo também de servir de guia para seleção de medicamentos, incluindo
informações de bioequivalência e o status de proteção patentária vigentes a
época de cada publicação. Inclui não apenas os produtos farmacêuticos
tradicionais, mas também os biológicos e biofármacos.
A publicação de Produtos
Aprovados com Avaliações de Equivalência Terapêutica (Approved Drug Products with
Therapeutic Equivalence Evaluations ) identifica
os produtos aprovados com base em informações de segurança e eficácia, desde
1980, estando acessível pelo próprio sítio do FDA. É importante observar que o
livro não vincula a prática médica, podendo os profissionais de saúde usarem-no
como recurso e informação, mas também devendo lançar mão de sua competência
técnica e avaliação individualizada do paciente para exercitar a sua escolha de
produtos e terapias.
O FDA não tem função no
processo de concessão de patentes, isto é, não é a agência quem confere
proteção patentária ou mesmo anui em processos de garantia de propriedade
intelectual. Esta é uma função do United States Patent and Trademark Office
(USPTO). Por outro lado, o FDA pode garantir a exclusividade de exploração do
mercado a produtos que comprovem determinados requerimentos, sob o Hatchman-Wax
Act[4].
As hipóteses em que a norma
administrativa permite a agência interferir na exclusividade de mercado são as
seguintes:
Exclusividade para drogas
órfãs. – 7 anos
Conferida a drogas desenhadas
e aprovadas para tratar doenças ou condições que afetem menos de 200.000
pessoas nos Estados Unidos, ou mais de 200.000 pessoas e sem previsão de
recuperação de custos. Passa a valer a partir da aprovação do NDA ou BLA (esta última
refere-se a biológicos), impedindo o FDA de aprovar qualquer outro protocolo,
seja da modalidade padrão ou abreviada, para drogas (e biológicos) para a mesma
doença órfã ou condição por sete anos. Encontra amparo sob o Orphan Drug Act e
sob 21 CFR 316.31
Exclusividade para Novos Químicos (New Chemical
Entity ou NCE) – até 5 anos
Conferida a drogas que
contenham moléculas ativas que não tenham sido aprovadas pelo FDA sob a seção
505(b), correndo a partir da aprovação do NDA. Impede o FDA de aceitar qualquer
processo abreviado (Abbreviates New Drug Application – ANDA) ou protocolo
505(b)(2[5])[6]
para drogas que contenham a mesma molécula ativa por:
Cinco anos – se uma ANDA ou
505(b)(2) não contém certificação do
parágrafo IV para patentes listadas.
Quatro anos – se a ANDA ou
505(b)(2) contiver a certificação do parágrafo IV para patentes listadas.
Encontra supedâneo no 21 CFR
314.08.[7]
“Outras” exclusividades – até 3 anos para mudança
se critérios forem presentes.
Conferidas a drogas cujo
protocolo ou suplemento contenham relatórios de novas investigações clínicas
(não estudos de biodisponibilidade) conduzidos ou patrocinados pelo
peticionante e essenciais para aprovação. Tem validade a partir da aprovação do
NDA e impede que o FDA aprove, por período de 3 anos, qualquer ANDA ou
505(b)(2) que dependa da informação que baseie a aprovação para a droga ou a
modificação na droga. Encontra amparo legal no 21 CFR 314.08
Exclusividade Pediátrica. – seis meses
adicionados a Patente/Exclusividade existentes.
Confere uma proteção adicional
de Mercado de seis meses ao final das patentes e/ou exclusividade para o
produto que contenha a molécula ativa, quando o patrocinador tiver conduzido e
submetido estudos em pacientes pediátricos. Em resposta a um requerimento
expresso do FDA.
A exclusividade pediátrica
assume características de exclusividades de cinco ou três anos ou de drogas
órfãs quando ligadas a essas categorias específicas de proteção. Encontra
amparo legal do Best Pharmaceuticals for Children Ac, e na Section 505(A) do
Food and Drug Administration Modernization act de 1997.
Observe-se que sob o Generating
Antibiotics Incentives Now (GAIN) Title VII do FDA Safetu and Innovation Act
(FDASIA), no momento da aprovação, o FDA confere um adicional de cinco anos a
certos períodos de exclusividade para produtos que tenham sido designados
Qualified Infectious Disease Product (QIDP, produtos qualificados para doenças
infecciosas) com algumas exceções.
O FDA também pode conferir exclusividade
as ANDAs para drogas genéricas. Sob o Hatchman-Wax Act, uma empresa pode buscar
aprovação do FDA para comercializar uma droga genérica antes da expiração da
patente do medicamento de referência. A primeira empresa a submeter uma ANDA
junto ao FDA tem o direito exclusivo de comercialização por 180 dias, e a isto
é chamado Exclusividade de 180 Dias.
Tem o objetivo de oferecer um
incentivo de mercado aos primeiros patrocinadores de drogas genéricas que
desafiem uma proteção patentária e se arrisquem às represálias legais. Tem início tanto a partir da
data em que o patrocinador ou sponsor inicia a comercialização do produto
genérico ou da data de sentença legal que declare a patente inválida, não
efetiva ou não infringida, o que sair primeiro. Em algumas circunstâncias, um
sponsor que obtenha uma exclusividade de 180 dias pode ser o único a
comercializar o produto em detrimento do inovador pelo referido período citado.
O FDA não envia cartas ao sponsor oferecendo
exclusividade. O Livro Laranja (Orange Book) é o veículo oficial de
disseminação dessa informação. Algumas drogas tem tanto cobertura de proteção
patentária como a exclusividade regulatória, enquanto outras apresentam apenas
uma das duas categorias. Patentes e Exclusividades podem ou não ser
concorrentes, e podem ou não ser devidas ao mesmo critério.
Criticas
quanto as consequências da aprovação acelerada de medicamentos não são poucas.
Como dito anteriormente o risco de que um produto que possa salvar vidas não
chegue aos pacientes tende a ser melhor tolerado pelo regulador do que o risco
de que produtos autorizados eventualmente causem óbitos ou efeitos indesejados.
Isso ocorre por razões diversas, mas podemos dizer dentre as principais estão a
possibilidade de responsabilização direta de funcionários e da agência, bem
como a perda de reputação da organização e consequente perda de orçamento de
poder junto a outros ramos da administração e do público.
Como forma de
aliviar essa pressão sobre o regulador o mecanismo de black box warnings se
tornou cada vez mais comuns. Esses avisos indicam que produtos foram
autorizados para comercialização, mas que existe a possibilidade de riscos não
mensurados na amostragem de estudos fase 3 que poderão apenas ser evidenciados
no uso comercial e que o profissional e pacientes devem exercer de seu melhor
discernimento ao optar pelo seu uso. Outra coisa que aumentou após o PDUFA e a
maior velocidade na conclusão das análises, foi a quantidade de withdrawals, ou
recolhimento de produtos do mercado para investigações. Por outro lado, não é
tão preciso dizer se esse aumento tem relevância estatística, sendo realmente
controverso a questão de custo (danos) e benefícios (vidas salvas ou com melhor
qualidade).
Portanto a
eficiência na avaliação de medicamentos parece ser uma linha fina entre a
precisão, quantidade e qualidade de estudos e o tempo de análise, ou seja, o
quanto é o bastante na fase pré comercialização?
[1]
http://www.econlib.org/library/Enc/PharmaceuticalsEconomicsandRegulation.html
[2]
http://congressionalresearch.com/RL31379/document.php?study=The+Hatch-Waxman+Act+Selected+Patent-Related+Issues
[3]
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ucm079068.htm
[4]
https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/CFR-1999-title21-vol5/xml/CFR-1999-title21-vol5-sec314-108.xml
[5]
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm079345.pdf
[6]
http://www.dddmag.com/articles/2012/08/taking-505b2-route
[7]
https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/314.108
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